En condiciones anaerobias, las células animales
reducen el piruvato
a lactato, en las levaduras a etanol. Por el contrario, en condiciones
aerobias, el piruvato ingresa a la matriz
mitocondrial y es convertido a acetil-Coenzima A
(AcCoA) para llevar estos Carbonos a su estado de
oxidación total en el ciclo del ácido cítrico.
El ciclo del ácido
cítrico, considerado el embudo del metabolismo, consiste ocho reacciones enzimáticas, todas ellas mitocondriales
en los eucariontes. El ciclo del ácido cítrico es la vía central del
metabolismo aerobio: es la vía oxidativa final en el catabolismo de los
carbohidratos, ácidos grasos y aminoácidos, además es una fuente importante de
intermediarios de vías biosintéticas. En muchas
células la acción acoplada del ciclo del ácido cítrico y la cadena de
transporte de electrones son responsables de la mayoría de la energía
producida.
Historia:
Si los libros científicos
fueran crónicas que narraran el tortuoso camino de la ciencia para viajar de
una hipótesis a la siguiente, desechando la primera y fortaleciendo la segunda,
serian más cercanos a las realidades del progreso científico que a la ordenada
narrativa que a menudo presentan. Estas realidades son perfectamente ilustradas
por la historia y descubrimiento del ciclo del ácido cítrico.
La historia comienza a
principios de la década de los 30´s con el
descubrimiento de que al agregar succinato, fumarato y malato a músculos
machacados incrementa la velocidad del consumo de Oxígeno. El oxaloacetato se
incorporó a la lista de ácidos dicarboxílicos cuando
se descubrió que se podía formar en condiciones aeróbicas a partir del
piruvato. En 1935 A. Szent-Györgyi
propuso que ciertos pares de ácidos dicarboxilicos
eran interconvertidos por la acción de deshidrogenasas y que este proceso estaba relacionado con
la respiración.
Aunque el ácido cítrico
fue descubierto en 1784 por Carl Wilhelm Scheele
en el jugo de limón, y no fue hasta 1937 que los científicos entendieron su
participación en el metabolismo. Carl Martius y Franz Knoop mostraron que el ácido cítrico es convertido en alfa-cetoglutarato por medio del isocitrato.
Se supo también que el alfa-cetoglutarato puede ser oxidado
a succinato.
La formación del citrato
era la pieza faltante para poder armar completamente el rompecabezas
metabólico. El descubrimiento que resolvió este rompecabezas y unificó el
metabolismo fue hecho en 1937 por Sir Hans Krebs y W.A. Johnson: ellos mostraron que
el citrato es derivado del piruvato y del oxaloacetato completando lo que se
conoce como el ciclo del ácido cítrico. En 1953 Krebs ganó el premio Nobel por estas importantes aportaciones.
Se necesito de una década
para demostrar que el Ac-CoA, derivado del piruvato, es la fuente intermediaria
de los fragmentos de dos Carbonos que se combinan con el oxaloacetato para
formar citrato.
En 1948 E.P. Kennedy y A. Lenhinger descubrieron que en mitocondrias aisladas de homogenados de hígado
de rata, se llevaban a cabo la oxidación del piruvato y de todos los
intermediarios del ciclo de Krebs a expensas de O2, por tanto
contienen todas las enzimas necesarias para catalizar las reacciones del ciclo
y del transporte energético. Algunas de las enzimas que participan en este
proceso, están en la matriz mitocondrial, otras unidas a la membrana interna.
En algunos tejidos, en el citosol, se encuentran la aconitasa (hidrolasa), la isocitrato deshidrogenasa (NADP+
dependiente), la fumarasa y la malato
deshidrogenasa.
La respiración es el proceso por medio del cual las
células aeróbicas obtienen energía a partir de la oxidación de las moléculas
combustibles por el oxígeno.
El ciclo de Krebs, es la ruta central común para la
degradación de los restos acetilo (de 2 átomos de C) que derivan de los glúcidos, ácidos grasos y aminoácidos. Es una ruta
universal, catalizada por un sistema multienzimático que acepta los grupos acetilo del acetil-CoA como combustible,
degradándolo hasta CO2 y átomos de Hidrógeno, que son conducidos
hasta el O2 que se reduce
para formar H2O (en la cadena de transporte de electrones).
Figura: las reacciones del ciclo de Krebs.
La oxidación del piruvato a Ac-CoA es catalizada por el complejo
multienzimático de la piruvato deshidrogenasa
(PDH), el proceso que es muy complicado, se resume en:
Piruvato +
NAD+ + CoA ® Ac-CoA + NADH + H+ + CO2 DG°´= - 8.0kcal/mol
Esta reacción irreversible en tejidos animales, no
forma parte del ciclo de Krebs, pero constituye un paso obligatorio para la
incorporación de los glúcidos al ciclo.
El trabajo acoplado del
ciclo del ácido cítrico y la cadena de transporte de electrones es la mayor
fuente de energía metabólica.
El metabolismo aerobio del piruvato por el ciclo del
ácido cítrico y la cadena de transporte de electrones produce mucha mas energía que la simple
conversión aerobia del piruvato a lactato o etanol .
En condiciones aerobicas, el piruvato sufre una descarboxilacion oxidativa con la formación de AcCoA. El grupo acetilo del AcCoA
es transferido al oxaloacetato para dar citrato
En reacciones subsecuentes, dos de los átomos de Carbono
del citrato se oxidan a CO2 y el oxaloacetato es regenerado. La
reacción neta de ciclo del ácido cítrico también produce tres moléculas de
NADH, una de FADH2 y una molécula del compuesto trifosfato de guanosina (GTP) altamente
energético (en algunos organismos es directamente ATP) por cada molécula
de AcCoA oxidada
AcCoA +
3NAD+ + FAD + GDP + Pi + H2O " CoASH + 3NADH + FADH2
+ GTP + 2CO2 + 3H+
Las moléculas de NADH y FADH2 son oxidadas en la cadena de transporte de electrones con la formación de ATP en la fosforilación oxidativa. El ATP puede ser producido a partir del GTP vía una fosforilación a nivel de sustrato, que es la transferencia de un grupo fosforilo de un compuesto rico en energía como el GTP, al ADP.
La conversión anaeróbica
de glucosa a lactato por la glucólisis ocurre con un cambio en la energía libre
estándar de – 30 kcal mol-1
D-glucosa + 2Pi + 2ADP
$
2lactato + 2ATP + 2H2O
La oxidación completa de
la glucosa a bioxido de Carbono y agua por la
glucólisis, el ciclo del ácido cítrico y la cadena de transporte de electrones
ocurre con un cambio en la energía libre
estándar de – 686 kcal mol-1,
un cambio de mas de 20 veces:
C6H12O6
+ 6O2 ®
6CO2 + 6H2O DG°´= - 686 kcalmol.
Alrededor del 40 % de la
energía liberada por la oxidación de los alimentos es conservada en forma de
ATP. Aproximadamente tres moléculas de
ATP son producidas por cada molécula de NADH oxidada a NAD+
y aproximadamente dos moléculas de ATP
son producidas por cada molécula de FADH2 oxidada a FAD por la
cadena de transporte de electrones. Un máximo de 38 moléculas de ATP pueden ser producidas por la oxidación
completa de la glucosa
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